Hace tres años, un grupo de investigadores de la Universidad de California en San Diego, Estados Unidos, descifró los mecanismos esenciales del proceso de envejecimiento de las células, identificando las direcciones que éstas siguen durante ese camino biológico. La segunda etapa de esta investigación -publicada el 28/4 en la revista Science- consistió en estudiar las células de levadura Saccharomyces cerevisiae, las mismas que se utilizan para la fermentación del vino, como modelo para el envejecimiento de las células humanas, a las que reconfiguraron a partir de un «reloj genético» biosintético, extendiendo un 82% su vida útil.
Por Mario Aguilera
Periodista especializado del UC San Diego Today, órgano de difusión de la Universidad de California en San Diego
La esperanza de vida humana está relacionada con el envejecimiento de nuestras células individuales. En función de esto, un grupo de investigadores de la Universidad de California en San Diego (UC San Diego), EEUU, comenzó hace tres años a estudiar ese proceso logrando identificar dos direcciones distintas que siguen las células durante el envejecimiento.
Los científicos descubrieron que las células del mismo material genético y dentro del mismo entorno pueden envejecer de maneras sorprendentemente distintas, y sus destinos se desarrollan a través de diferentes trayectorias moleculares y celulares.
Usando microfluidos, modelado por computadora y otras técnicas, encontraron que aproximadamente la mitad de las células envejecen a través de una disminución gradual en la estabilidad del nucléolo, una región del ADN nuclear donde se sintetizan los componentes clave de las «fábricas» productoras de proteínas. Y, por el contrario, la otra mitad envejece debido a la disfunción de sus mitocondrias, las unidades de producción de energía de las células.
«Para comprender cómo las células toman estas decisiones, identificamos los procesos moleculares subyacentes a cada ruta de envejecimiento y las conexiones entre ellos, revelando un circuito molecular que controla el envejecimiento celular, análogo a los circuitos eléctricos que controlan los electrodomésticos», dijo Nan Hao, autor principal de el estudio y profesor asociado en la Sección de Biología Molecular, División de Ciencias Biológicas, de la UC San Diego.
Habiendo desarrollado un nuevo modelo del paisaje del envejecimiento, Hao y sus coautores descubrieron que podían manipular y, en última instancia, optimizar el proceso de envejecimiento. Las simulaciones por computadora ayudaron a los investigadores a reprogramar el circuito molecular maestro modificando su ADN, lo que les permitió crear genéticamente una ruta de envejecimiento novedosa que presenta una vida útil dramáticamente extendida.
En la segunda y reciente etapa de la investigación, diseñaron una solución que evita que las células alcancen sus niveles normales de deterioro asociado con el envejecimiento utilizando biología sintética en las células de levaduras Saccharomyces cerevisiae, como modelo de las células humanas, estudio que fue publicado el 28/4 en la revista Science.
Esta es la primera vez que se utilizaron principios de ingeniería y biología sintética guiados por computadora para rediseñar racionalmente los circuitos genéticos y reprogramar el proceso de envejecimiento para promover la longevidad de manera efectiva».
Nan Hao, Profesor de la Facultad de Ciencias Biológicas de la UC San Diego
El equipo de investigación descubrió que, bajo el control de un circuito regulador de genes central, las células no necesariamente envejecen de la misma manera, y lo hicieron mediante un proceso de envejecimiento inteligente que prolonga la longevidad celular mediante el deterioro cíclico de un mecanismo de envejecimiento a otro.
Para logralo reconfiguraron genéticamente el circuito que controla el envejecimiento celular, diseñando un ciclo de retroalimentación negativa para detener el proceso. Este circuito reconectado funciona como un dispositivo similar a un reloj, llamado oscilador genético, que impulsa a la célula a oscilar periódicamente entre los dos estados de envejecimiento perjudiciales, evitando un compromiso prolongado con cualquiera de ellos y, por lo tanto, ralentizando la degeneración de la célula. Estos avances dieron como resultado una vida celular dramáticamente extendida, estableciendo un nuevo récord para la extensión de la vida a través de intervenciones genéticas y químicas.
Los científicos utilizaron primero simulaciones por computadora sobre el funcionamiento del circuito de envejecimiento del núcleo. Esto les ayudó a diseñar y probar ideas antes de construir o modificar el circuito en la celda. «Esta es la primera vez que se utilizaron principios de ingeniería y biología sintética guiados por computadora para rediseñar racionalmente los circuitos genéticos y reprogramar el proceso de envejecimiento para promover la longevidad de manera efectiva», dijo Hao.
El nuevo logro de la biología sintética tiene el potencial de reconfigurar los enfoques científicos para el retraso del envejecimiento. A diferencia de numerosos intentos químicos y genéticos de forzar a las células a estados artificiales de «juventud», la nueva investigación proporciona evidencia de que es posible ralentizar el tictac del reloj del envejecimiento al evitar activamente que las células se comprometan con un camino predestinado de declive y muerte.
“Nuestro estudio plantea la posibilidad de diseñar racionalmente terapias basadas en genes o sustancias químicas para reprogramar cómo envejecen las células humanas, con el objetivo de retrasar efectivamente el envejecimiento humano y extender la salud humana”, dijo Hao.
El uso de células de levadura Saccharomyces cerevisiae
Durante su investigación, el equipo estudió las células de levadura Saccharomyces cerevisiae como modelo para el envejecimiento de las células humanas. Desarrollaron y emplearon microfluidos y microscopía de lapso de tiempo para rastrear los procesos de envejecimiento a lo largo de la vida útil de la célula.
Las células de levadura que se reconfiguraron sintéticamente y envejecieron bajo la dirección del dispositivo oscilador sintético dieron como resultado un aumento del 82 % en la vida útil en comparación con las células de control que envejecieron en circunstancias normales. “Estas células osciladoras viven más que cualquiera de las cepas más longevas identificadas previamente por pantallas genéticas imparciales”, dijo Hao.
«Nuestro trabajo representa un ejemplo de prueba de concepto, que demuestra la aplicación exitosa de la biología sintética para reprogramar el proceso de envejecimiento celular, y puede sentar las bases para diseñar circuitos de genes sintéticos para promover de manera efectiva la longevidad en organismos más complejos».
Actualmente, el equipo está ampliando su investigación al envejecimiento de diversos tipos de células humanas, incluidas las células madre y las neuronas.
El equipo de investigación estuvo conformado por Yang Li (estudioso postdoctoral, Ciencias Biológicas), Yanfei Jiang (estudioso postdoctoral, Ciencias Biológicas), Julie Paxman (estudiante de posgrado, Ciencias Biológicas), Richard O’Laughlin (ex estudiante de posgrado en bioingeniería, Escuela de Ingeniería Jacobs), Stephen Klepin (asistente de laboratorio, Ciencias Biológicas), Yuelian Zhu (académico visitante), Lorraine Pillus (profesora, Ciencias Biológicas y Centro de Cáncer Moores), Lev Tsimring (científico investigador, Instituto BioCircuits), Jeff Hasty (profesor, Ciencias Biológicas, Escuela Jacobs del Instituto de Ingeniería y BioCircuitos) y Nan Hao (profesor asociado, Instituto de Ciencias Biológicas y BioCircuitos).
